Η εξέλιξη του SARS-CoV-2 18 μήνες μετά τη Wuhan

Για να προσδιορίσουμε τη δυναμική του κορωνοϊού SARS-CoV-2 και να κάνουμε μία πρόγνωση για την πανδημία COVID-19, θα πρέπει να ανατρέξουμε στην μέχρι τώρα εξελικτική πορεία του ιού σε όλο τον πλανήτη και να εξετάσουμε πώς η φυσική επιλογή «δημιούργησε» τα μολυσματικά στελέχη του και πού κατευθύνονται τώρα η μεταδοτικότητα, η νοσηρότητα και η αντιγονικότητά αυτών. Για το σκοπό αυτό, ας έχουμε στην άκρη του μυαλού μας ότι όσα παρακολουθούμε εδώ και 18 μήνες είναι η συνεξέλιξη ιών και ανθρώπων. Δυο κουβέντες για τη σχέση αυτή, πριν επικεντρωθούμε στα του κορωνοϊού.

Γνωρίζουμε σήμερα ότι οι ιοί παρασιτούν και στις τρεις επικράτειες της ζωής (αρχαία, βακτήρια και ευκαριωτικούς οργανισμούς), γεγονός που μαρτυρά ότι εμφανίστηκαν πιθανότατα μετά τα «πρωτοκύτταρα» των αλκαλικών υδροθερμικών αναβλύσεων των ωκεάνιων πυθμένων και πριν από τον τελευταίο παγκόσμιο κοινό πρόγονο LUCA όλων των κυτταρικών μορφών ζωής. Το φαινόμενο, ειδικότερα, της αλληλεπίδρασης ιών και ανθρώπων μέσω μόλυνσης των δεύτερων από τους πρώτους εντάσσεται, σε πρώτη ανάγνωση, στο πλαίσιο της κλασικής βιολογικής μάχης «εισβολέα εναντίον ξενιστή» και τεκμηριώνεται γενετικά με την καταγωγή του ιού της ηπατήτιδας C (HCV) από τους προϊστορικούς ανθρώπους των σπηλαίων ακόμα και 400 χιλιάδες χρόνια πριν.

Οι ιοί -εδώ ανεβαίνει επί σκηνής και ο δικός μας κορωνοϊός- μέσω των τυχαίων μεταλλάξεων τους και της επιλογής των πιο ευνοϊκών από αυτές ήταν (και είναι) «υποχρεωμένοι» να εμφανίζουν κατά καιρούς ανθεκτικές παραλλαγές των στελεχών τους, που με τη σειρά τους ανάγκαζαν το γονιδιακό οπλοστάσιο των κυττάρων του ανοσοποιητικού μας να προσαρμόζεται αναλόγως και να «εκσυγχρονίζεται», με άλλα λόγια να εξελίσσεται παράλληλα. Πρόκειται για μία δαρβινική διαδικασία που συχνά παρομοιάζεται με τον αέναο «ανταγωνισμό εξοπλισμών» μεταξύ δύο στρατοπέδων (ιών και ανθρώπων στην περίπτωσή μας), όπου οι γενετικές παραλλαγές της κάθε πλευράς επιδιώκουν να γίνουν πιο ανθεκτικές ή/και επιζήμιες εις βάρος της άλλης (κι όπου βγει!).  

Υπάρχουν ξεκάθαρες αναφορές και στο ιστορικό μας παρελθόν ότι διάφοροι ιοί μόλυναν ανθρώπινους πληθυσμούς (από τον «λοιμό των Αντωνίνων» στην αρχαία Ρώμη το 165-180 μέχρι την επιδημία ευλογιάς στο Νέο Κόσμο μετά το 1520 και την πανδημία της «Ισπανικής» γρίπης το 1918-20), οι οποίοι αφού πλήρωσαν ένα τίμημα -μικρό ή μεγάλο- σε ζωές, συνεξελίχθηκαν με τους αόρατους εισβολείς σε μία πιο «συμβιωτική» κατάσταση (ενδημική θα τη λέγαμε σήμερα), με φαινόμενα επιλεκτικής πίεσης τόσο προς τους ανθρώπους, όσο και προς τους ιούς. Μέχρι πριν λίγο καιρό το πιο γνωστό παράδειγμα αναφοράς για την εποχή μας ήταν η πανδημία του AIDS, η οποία όμως έχει ξεπεραστεί πια (εν μέσω παγκόσμιας αναστάτωσης) από την COVID-19!

Πέρα από την αλληλεπίδραση της ιογενούς μόλυνσης και της ανοσολογικής προσαρμογής μας, υπάρχει άλλη μία διάσταση, πιο «μυστήρια» και άγνωστη, που αφορά μόνο εμάς τους ανθρώπους. Εκτιμάται ότι τουλάχιστον το 8% του DNA μας, πριν καταλήξει να γίνει κομμάτι ενός από τα χρωματοσώματά μας, βρισκόταν μέσα σε κάποιον ιό πολύ πίσω στο παρελθόν! Διάφοροι ιοί ενσωματώθηκαν με κάποιο γενετικό τρυκ στη γονιδιακή δεξαμενή μας, επηρεάζοντας απρόσμενα την εξέλιξή μας.

Ένας πιθανός και συνηθισμένος τρόπος ενσωμάτωσης ιϊκού γενετικού υλικού στο δικό μας DNA είναι μέσω των RNA-ρετροϊών (και σπανιότερα μέσω άλλων παράξενων RNA-ιών, όπως ο Bornavirus, γονίδια του οποίου «κληρονομήσαμε» από κάποιο αρχέγονο πρωτεύον), οι οποίοι, αντί να εισβάλλουν στα κύτταρα-στόχους τους (όποια κι αν είναι αυτά), μεταγράφουν με τον ασυνήθιστο τρόπο τους το RNA σε DNA στα γεννητικά κύτταρα (σπερματοζωάρια ή ωάρια) και το εμφιλοχωρούν σε κάποιο από τα χρωματοσώματα τους, ώστε να μπορεί να περάσει στις επόμενες γενιές. Με αυτό τον μηχανισμό (που δεν χρειάζεται να αναλυθεί περισσότερο εδώ) ένας λοιμογόνος ρετροϊός μπορεί να μετατραπεί σε μη μολυσματικό «ενδογενή ρετροϊό», που θα συνταξιδεύει μαζί μας στο χρόνο (χωρίς, όμως, να επάγει τη νόσο του). Παρόμοιας προέλευσης είναι πιθανότατα και τα μεταθετά στοιχεία (retro-transposons), κομματιασμένα «απολιθώματα» αρχαίων ιών που παίζουν ένα διαρκές κρυφτό και κυνηγητό μέσα στο DNA μας!

Τέτοιου είδους ενσωματώσεις πρέπει να έχουν λάβει χώρα κατ’ επανάληψη  στην εξέλιξή μας, με τις ιϊκές αλληλουχίες του DNA μας να είναι ουσιαστικά τα απομεινάρια μολύνσεων ή ασθενειών που έπληξαν τους προγόνους μας, όχι μόνο στην οικογένεια των ανθρωπιδών, αλλά κι ακόμα πιο πίσω, μέσα στην τάξη των πρωτευόντων. Ποια είναι η σημασία αυτού του φαινομένου; Προφανώς, το ιϊκό DNA αποτελεί «νέο υλικό» για τη δράση της φυσικής επιλογής, που με την πάροδο του εξελικτικού χρόνου το καταντά συμβατό με την ανθρώπινη βιολογία, προσφέροντας μικρά ή μεγάλα οφέλη. Άνετα, λοιπόν, θα μπορούσαμε να πούμε ότι γενετικά οι άνθρωποι έχουμε (και) ιογενή καταγωγή.

Βάζοντας μία τελεία στη μικρή εισαγωγή, είναι ξεκάθαρο ότι οι ιοί, αυτές οι α-κυτταρικές δομές μεταξύ έμβιας και άβιας ύλης, επηρέασαν την ανθρώπινη εξέλιξη είτε μεταλλάσσοντας τη λοιμογόνο δράση τους και τροποποιώντας την ανοσολογία μας, είτε ενσωματώνοντας το δικό τους γενετικό υλικό στο δικό μας DNA. Η πρώτη περίπτωση είναι που μας ενδιαφέρει για την πρόγνωση της εξέλιξης της σημερινής πανδημίας. Ας επιστρέψουμε, λοιπόν, στο νέο κολλητό μας φίλο, τον SARS-CoV-2.

Τι έχει αλλάξει στον ιό από το αρχικό στέλεχος της κινεζικής Wuhan; Πολλά! Γι’ αυτό άλλωστε η πανδημία καλά κρατεί! Μέσα σε 18 μήνες έχουν εμφανιστεί δεκάδες μεταλλάξεις στο RNA του, που έχουν δώσει συνδυαστικά 4 κρίσιμες παραλλαγές του ιού (4 νέα στελέχη: Άλφα, Βήτα, Γάμα, Δέλτα), η μεταδοτικότητά του έχει υπερδιπλασιαστεί, η κλινική εικόνα της νόσου που προκαλεί έχει παραμείνει πάνω-κάτω η ίδια και, το σημαντικότερο ίσως, η περιβόητη πια «πρωτεϊνική ακίδα» του έχει εξελιχθεί στην παραλλαγή Δέλτα (και ακόμα περισσότερο στη Βήτα), ώστε να αποφεύγει σε κάποιο βαθμό  την ανοσολογική μας απόκριση και τα αντισώματά μας.

Με άλλα λόγια, ο ιός μεταλλάσσεται πιο συχνά από το συνηθισμένο (αναμενόμενο για ένα νέο ιό) και εξελίσσεται. Μία σημαντική λεπτομέρεια έχει να κάνει με το ότι και οι 4 επικίνδυνες παραλλαγές του SARS-CoV-2 εμφανίστηκαν πριν από τις αρχές του 2021 και την έναρξη των εμβολιασμών, μέσω συνδυασμού διαφόρων μεταλλάξεων. Η παραγωγή της πληθώρας των τυχαίων μεταλλάξεων έλαβε χώρα, κυρίως, σε ανυποψίαστους ανθρώπους που -χωρίς να ευθύνονται οι ίδιοι, αφού τότε δεν είχαν φυσική ανοσία- με τη μόλυνσή τους έδωσαν αμέτρητες ευκαιρίες στο RNA του ιού να πολλαπλασιαστεί στο αναπνευστικό σύστημα τους.

Ανοίγοντας μία παρένθεση εδώ, να πούμε ότι η πρόληψη αυτού του φαινομένου είναι εφικτή βιολογικά μόνο μέσα από τα εμβόλια, είτε τα παραδοσιακά, είτε τα mRNA, που ανακόπτουν τον πολλαπλασιασμό του ιού (εννοείται, φυσικά, ότι δεν προκαλούν τις μεταλλάξεις τα εμβόλια). Για την ιστορία (και μόνο) κι επειδή γίνεται πολύς θόρυβος για τη «νέα τεχνολογία RNA», το mRNA του εμβολίου εισάγεται και μεταφράζεται σε πρωτεϊνική ακίδα του ιού στα μυϊκά κύτταρα στην περιοχή της ένεσης (το δίκτυο αγγείων των οποίων είναι πλούσιο σε εξειδικευμένα ανοσοποιητικά κύτταρα), στους κοντινούς υποκλείδιους λεμφικούς αδένες (όπου παράγονται τα αντισώματα), στον σπλήνα και, ελάχιστα, στο ήπαρ. Η πρωτεϊνική έκφραση κορυφώνεται σε 2-3 ημέρες και εκφυλίζεται σε μία εβδομάδα (μέχρις ότου όλα τα μόρια του mRNA αποικοδομηθούν από νουκλεάσες). Η παραγόμενη ακίδα θα κυκλοφορεί στον οργανισμό, το πολύ, για λίγες εβδομάδες, έως ότου εξουδετερωθεί πλήρως από τα ολόφρεσκα αντισώματα μας. Αυτό είναι όλο! Κλείνει η παρένθεση.

Σχετικά με την εξέλιξη και τις μεταλλάξεις του ιού υπάρχει μία κοινή παρανόηση. Πολλοί άνθρωποι πιστεύουν ότι ο κορωνοϊός, από τη φύση του, τείνει με το χρόνο να γίνεται πιο ήπιος και λιγότερο θανατηφόρος, ώστε να επιτρέπει στον ξενιστή του να επιβιώνει και να διασπείρει περισσότερο τον ιό. Όπως λένε, «ο ιός θα γίνει ενδημικός», υπονοώντας υποσυνείδητα ότι ο ιός νομοτελειακά, σύντομα και ανεξάρτητα από την πληθυσμιακή ανοσία -τη γνωστή πια ανοσία αγέλης- θα επιφέρει μικρότερη θνητότητα ή/και νοσηρότητα.

Αυτό, όμως, δεν είναι ούτε απαραίτητο, ούτε ο κανόνας. Κλασικά παραδείγματα είναι ο ιός Ebola και ο ιός του δάγκειου πυρετού (υπερβολικά θανατηφόρος ο πρώτος, τρομερά εξουθενωτικός ο δεύτερος), που δεν φαίνεται να «μαλακώνουν» διαχρονικά και εξακολουθούν να μεταδίδονται και να «συντηρούνται» άνετα στoν πληθυσμό. Πως εξηγείται αυτό βιολογικά; Είναι απλό. Η μόνη εξελικτική πίεση που «νιώθει» ένας ιός είναι «να μεταδίδεται»! Το στίγμα στην ιϊκή εξέλιξη δίνεται από το βαθμό μεταδοτικότητας ενός ιού και όχι την ενδημικότητά του (η δεύτερη, βέβαια, εξαρτάται από την πρώτη, αλλά η πρώτη είναι εκείνη που δίνει ευκαιρίες για μεταλλάξεις). Όσο δεν επηρεάζεται αρνητικά η μεταδοτικότητα του ιού, οι πιθανότητες να μειωθεί η λοιμογόνος δύναμη είναι μικρές. Αυτό ακριβώς παρατηρούμε για την ώρα.

Τι συμβαίνει, λοιπόν, με τον SARS-CoV-2; Η μεγαλύτερη μετάδοση των ιϊκών σωματιδίων του πραγματοποιείται σχετικά νωρίς, όταν ο ιός πολλαπλασιάζεται στην ανώτερη αναπνευστική οδό, ρινική κοιλότητα και φάρυγγα, πριν ακόμα και από τα πρώτα συμπτώματα ή όσο αυτά είναι ήπια, ενώ η σοβαρή νόσος (αν η λοίμωξη εξελιχθεί σε τέτοια) θα προκύψει αργότερα, όταν ο ιός προσβάλλει το κατώτερο αναπνευστικό, δηλαδή τους πνεύμονες. Η αρχική μολυσματικότητα ενός στελέχους του ιού, μικρή ή μεγάλη, είναι κατά κάποιο τρόπο χρονικά ανεξάρτητη από την εξέλιξη της νόσου και δεν αποκλείει τη βαριά ασθένεια ή το θάνατο (στο τέλος-τέλος). Συνεπώς, μία (ακόμα) μεγαλύτερη μεταδοτικότητα λόγω μεταλλάξεων (στη Δέλτα λ.χ.) δεν εγγυάται λιγότερο θανατικό, απλά και μόνο επειδή (πιστεύουμε ότι) ο ιός με κάποιο «μαγικό τρόπο» θα μειώσει την παθογένειά του. Σε απόλυτους αριθμούς θα έχουμε, σε μία πρώτη, μακρά φάση, σίγουρα περισσότερους θανάτους και αύξηση της θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό, αλλά όχι της θνητότητας της νόσου.

Μία μείωση στη θνητότητα της πανδημίας θα ήταν θεωρητικά πιθανή, αν ήταν ήδη αφύσικα υψηλή και συνδυαζόταν με άμεση συμπτωματολογία και μικρό χρόνο «επώασης» του ιού, όπως στις επιδημίες SARS του 2003, με θνητότητα >11% και MERS του 2012, με θνητότητα >35% (ο ιός SARS-CoV π.χ. μολύνει σχεδόν αποκλειστικά το κατώτερο αναπνευστικό, οπότε η κλινική εικόνα της νόσου είναι από το ξεκίνημα της πιο βαριά και οι ασθενείς γίνονται μολυσματικοί σχεδόν αμέσως με την έναρξη των συμπτωμάτων). Στην περίπτωση της COVID-19 με τη θνητότητα <3% (χωρίς καθόλου μέτρα προστασίας) και με α-συμπτωματική ή ήπια συμπτωματική φάση περίπου 5 ημερών δεν υπάρχει ιδιαίτερη επιλεκτική πίεση για να μειωθεί περισσότερο η θνητότητα, ο ιός μεταδίδεται μία χαρά! Κι ας σκεφτούμε ότι ακόμα το μεγαλύτερο μέρος της ανθρωπότητας δεν έχει ούτε μολυνθεί, ούτε εμβολιαστεί, προσφέρεται για άπειρα 5-ήμερα “corona-parties” (του ιού!) και αρκετές μεταλλάξεις.

Το μόνο που θα μπορούσε να επηρεάσει εξελικτικά τη ζυγαριά της πανδημίας στην παρούσα φάση είναι η δράση των εμβολίων που θα περιορίσουν τις μεταλλάξεις και, ταυτόχρονα, θα ασκήσουν μία πρώτη σαφή και κατευθυνόμενη πίεση στον κορωνοϊό για αποφυγή της προστατευτικής ανοσίας μας (εις βάρος, ίσως, της μεταδοτικότητάς του).  Ενώ μέχρι τα τέλη του 2020 ο SARS-CoV-2 κυκλοφορούσε σφυρίζοντας αδιάφορα μεταξύ ανθρώπων χωρίς φυσική ανοσία, από τις αρχές του 2021 έρχεται αντιμέτωπος όχι μόνο με τα αντισώματα όσων έχουν νοσήσει (κοντά στα 200 εκατομμύρια), αλλά και με την τεχνητή ανοσία που παρέχουν οι πλήρεις εμβολιασμοί (>2,5 δισεκατομμύρια).

Αν προσπαθήσουμε σε αυτό το σκηνικό να κάνουμε μία πρόβλεψη για το ποια θα είναι η εξελικτική μοίρα του SARS-CoV-2 για τους επόμενους 18 μήνες (όσος είναι ο καιρός που πέρασε από την εμφάνισή του στη Wuhan), θα είναι κάπως αόριστη, αφού, όπως εξηγήσαμε παραπάνω, η εξέλιξη «καθοδηγείται» τόσο από τις τυχαίες μεταλλάξεις, που είναι αδύνατον να προβλέψει κάποιος, όσο και από την μη τυχαία επιλεκτική πίεση, που ωθεί τον ιό να γίνεται πιο μεταδοτικός ή να «ξεφεύγει» από τα αντισώματά μας. Μπορούμε, όμως, να σκιαγραφήσουμε με μικρό ρίσκο ένα-δύο σενάρια για το τι αναμένουμε να δούμε στο κοντινό μέλλον με βάση το παρελθόν και παρόλο που πρόκειται για ένα νέο ιό, ο οποίος προσαρμόζεται ακόμα στους ανθρώπους και τη βιολογία τους (δεν είναι ντροπή να πούμε ότι τώρα μαθαίνουμε τη συμπεριφορά του, δυστυχώς πάνω μας).

Η τάση, για την ώρα, δείχνει αύξηση της μεταδοτικότητας, ίσως περισσότερο και από αυτή της παραλλαγής Δέλτα  (αν και σύμφωνα με το CDC των ΗΠΑ τα περιθώρια στενεύουν, καθώς η Δέλτα, με R0 κοντά στο 6,5, πλησιάζει σε μεταδοτικότητα την ανεμοβλογιά!). Μέσα στον πρώτο χρόνο της πανδημίας είχαμε προς αυτή την κατεύθυνση την αρχική μετάλλαξη D614G του στελέχους της Wuhan, την κατά 50% μεταδοτικότερη παραλλαγή Άλφα (από τη Μ. Βρετανία) και την κατά ακόμα 60% μεταδοτικότερη παραλλαγή Δέλτα (από την Ινδία). Καθαρά εγκυκλοπαιδικά, η μεγαλύτερη μεταδοτικότητα οφείλεται στη συσσώρευση μεταλλάξεων που διευκολύνουν (και επισπεύδουν) την ένωση της πρωτεϊνικής ακίδας του ιού με τους μεμβρανικούς υποδοχείς ACE2 των κυττάρων του αναπνευστικού μας (σε μύτη, φάρυγγα, πνεύμονες) και τη μείωση, έτσι, του απαιτούμενου μολυσματικού ιϊκού φορτίου (λιγότεροι ιοί στη μύτη θα πολλαπλασιάζονται πιο γρήγορα!). Η πιο κρίσιμη από αυτές τις μεταλλάξεις (P681R) έχει να κάνει με τη μία από τις δύο θέσεις εγκοπής στην ακίδα όπου δρα καταλυτικά μία πρωτεΐνη του ξενιστή (φουρίνη), επιταχύνοντας, έως και τρεις φορές, την πρόσδεση του ιού στις κυτταρικές μεμβράνες.

Στο περιοδικό Science δημοσιεύθηκε πρόσφατα ένας ενδιαφέρων (και πρωτότυπος) «χάρτης», ο οποίος, σε συνδυασμό με τη μεταδοτικότητα των πιο σημαντικών στελεχών του SARS-CoV-2, ρίχνει φως στην εξελικτική (?) απόκλιση αυτών μέσα από το βαθμό της σχετικής «ανοσολογικής απόδρασης» τους. Η γενική εικόνα δείχνει ότι ο ιός, μέσα από διαφορετικούς συνδυασμούς ίδιων μεταλλάξεων, δεν κινείται προς συγκεκριμένη εξελικτική κατεύθυνση, ως προς τη δυναμική του να κοντράρει την άμυνά μας, αλλά «βόσκει» γύρω μας. Η παραλλαγή Δέλτα φαίνεται να ξεστρατίζει και να απομακρύνεται, λιγότερο από τον αρχικό ιό της Wuhan και περισσότερο από την παραλλαγή Άλφα, χωρίς, όμως, να ξεφεύγει ανησυχητικά της ανοσίας μας (γνωρίζουμε πια ότι προκαλεί ανιχνεύσιμη μόλυνση ή ήπια νόσο στο 40% περίπου των εμβολιασμένων, σε αντίθεση με τις προηγούμενες παραλλαγές που μας είχαν στο απυρόβλητο). Από εξελικτική σκοπιά την έκπληξη την κάνει η παραλλαγή Βήτα, που ακολουθεί δική της τροχιά επηρεαζόμενη όλο και λιγότερο από τα αντισώματά μας. Μάλλον στην προσπάθειά της να αποφύγει την ανοσία, η Βήτα πλήρωσε ένα τίμημα προσαρμογής, με μειωμένη είσοδο στα κύτταρά μας, αφού παγκοσμίως την έχει πια υπερκεράσει η Δέλτα.

Ο αντιγονικός «χάρτης» των παραλλαγών του SARS-CoV-2. Όσο πιο μακριά βρίσκονται δύο στελέχη, τόσο λιγότερο αποτελεσματικά είναι τα εξουδετερωτικά αντισώματα του ενός εναντίον του άλλου. Η απόσταση μεταξύ δύο διαδοχικών γραμμών δείχνει πτώση της εξουδετέρωσης τους από τα αντισώματα κατά δύο φορές. Πηγή: SCIENCE

Είναι λογικό, λοιπόν, να συμπεράνουμε ότι ο SARS-CoV-2 θα πλησιάζει εξελικτικά -άμα ξεμπερδέψει με τους «πειραματισμούς» του- σε ένα σημείο καμπής. Αφού προσπάθησε να προσαρμοστεί στον οργανισμό μας (αναμενόμενο) με τις μεταλλάξεις που βοηθούν την εισβολή του στα κύτταρά μας (ακίδα→ACE2) και τη μεταδοτικότητά του, θα στραφεί σε εκείνες τις μεταλλάξεις που θα του επιτρέψουν να δραπετεύει από τα αντισώματά μας (ανησυχητικό). Η συνισταμένη των δύο αυτών τάσεων κάνει δύσκολη, με μια πρώτη ματιά,  την εκτίμηση για το «πού το πάει ο κορωνοϊός».  Όσο θα αυξάνονται οι εμβολιασμένοι και οι αναρρώσαντες από COVID-19 και θα μειώνονται οι μεταλλάξεις του SARS-CoV-2, όποιο από τα πιο μεταδοτικά στελέχη καταφέρει να ξεφύγει έστω και λίγο παραπάνω της ανοσίας μας θα έχει σίγουρα το εξελικτικό πλεονέκτημα έναντι των άλλων παραλλαγών, στο να χαράσσει πορεία. Δεν αποκλείεται, τελικά, αν δεν εμφανιστεί κάποια «ρούκυ» παραλλαγή (ήδη ακούγεται «κάποια Μι» από Κ. Αμερική), η Βήτα και η Δέλτα, που «αντιγονικά» ακολουθούν αντίθετες διαδρομές, να αποτελέσουν τους δύο «ορότυπους» του ιού που θα επικρατήσουν τα επόμενα χρόνια (πληροφορία χρήσιμη για τα εμβόλια).

Υπάρχει, όμως, μία λεπτομέρεια, που ίσως μας αποκαλύπτει από τώρα, το πού θα καταλήξει ο κορωνοϊός σε βάθος χρόνου και ποια τάση θα επικρατήσει. Ισχύει λίγο-πολύ για τους RNA-ιούς που εξελικτικά έχουν αναπτύξει (και διατηρήσει) υψηλή μεταδοτικότητα, όπως είναι λ.χ. ο ιός της ιλαράς ή ο ιός της πολιομυελίτιδας. Ο SARS-CoV-2 είναι πολύ πιθανό να μην εξελιχθεί ιδιαίτερα στο κομμάτι της ανοσολογικής αποφυγής, γιατί δεν θα (του) χρειάζεται. Όταν ο ιός, αφού θα έχει πολλαπλασιαστεί μέσα σε ένα ξενιστή για κάποιες μέρες, φτάσει στη φάση που θα δέχεται την επίθεση από τα αντισώματα και τα Τ-κύτταρα, «δεν θα έχει λόγο» να πασχίσει πολύ για να αποφύγει την ανοσολογική αντίδραση, επειδή -το πιθανότερο- θα έχει ήδη μεταδοθεί σε άλλο, νέο ξενιστή, όπου ο εκ νέου πολλαπλασιασμός του θα είναι εξασφαλισμένος! Η υψηλή μεταδοτικότητα, δηλαδή, αναμένεται να αποδυναμώνει εμμέσως την τάση της ανοσο-αποφυγής (στοιχείο ενθαρρυντικό για την αποτελεσματικοτητα των εμβολίων).

Φυσικά, θα εξακολουθούν να συμβαίνουν μεταλλάξεις ευνοϊκές για (και) την αποφυγή της ανοσίας, οι οποίες, όμως, θα επιλέγονται λιγότερο στο γενικό πληθυσμό συγκριτικά με αυτές που θα συμβάλλουν στην πιο υψηλή μεταδοτικότητα. Κι έτσι, με άλλα λόγια, αναμένουμε το εξελικτικό μονοπάτι του κορωνοϊού να τον κάνει πιο μολυσματικό μέχρι ένα ανώτατο όριο-αυτό, άλλωστε, βλέπουμε μέχρι τώρα- και όχι τόσο αποτελεσματικό κατά των αντισωμάτων μας ή πιο θανατηφόρο (τι παραπάνω να κάνει ο ιός μέσα μας, πέρα από την πολυσυστηματική βλάβη που ήδη προκαλεί; τα βαριά συμπτώματά της COVID-19 είναι ήδη «βαριά»!).

Με βάση όλα τα παραπάνω, είναι ξεκάθαρο ότι η εξέλιξη ενός νέου ιού, όπως είναι ο SARS-CoV-2, κατά τη διάρκεια μίας (της πρώτης του) πανδημίας διαφέρει από τη φυσική εξέλιξη -που έχουμε κατά νου- των συνήθων ενδημικών ιών και οδηγεί σε γρήγορες προσαρμοστικές παραλλαγές που αφορούν κυρίως τη μεταδοτικότητα (το αντίθετο από αυτό που συμβαίνει στον λιγότερο μεταδοτικό λ.χ. ιό της γρίπης, όπου οι μεταλλάξεις του, επειδή προσαρμόζεται επί δεκαετίες μέσα μας και χωρίς να έχει τόση ανάγκη για «νέους φαινότυπους», είναι συγκριτικά λιγότερες και πιο «αντιγονικού χαρακτήρα»).

Έτσι, η COVID-19 μπορούμε, συνοψίζοντας, να πούμε ότι ξεδιπλώνεται -ανεξαρτήτως της θνησιμότητάς της- με ένα διαφορετικό τέμπο εξέλιξης είτε γιατί ο νέος ιός δεν έχει προσαρμοστεί πλήρως στους ανθρώπους, οπότε μπορεί/πρέπει να μεταλλάσσεται γρήγορα στην αρχή και πιο βαθμιαία μεταγενέστερα, είτε γιατί υπάρχει τεράστιος αριθμός ανυποψίαστων θυμάτων-ξενιστών που θα μολύνονται ασύγχρονα ανά το παγκόσμιο, ευνοώντας τις αναρίθμητες μεταλλάξεις του. Και γι’ αυτό απέχει πολύ ακόμα (ίσως και περισσότερο από μία δεκαετία κατά τη γνώμη μας) από το να γίνει νόσος χαμηλής ενδημικότητας (κατά τόπους), μιας και για να το πετύχουμε αυτό χρειάζονται ειδικές συνθήκες, όπως πολύ υψηλή ανοσία αγέλης, απάλειψη των «εξωτερικών» εισροών μολυσμένων στην (όποια) κοινότητα και ένα R0 του ιού τέτοιο, που σε συνδυασμό με το ποσοστό των ευπαθών ατόμων στον γενικό πληθυσμό να δίνει ένα μικρό και σταθερό αριθμό μολύνσεων ημερησίως.

Μία άλλη παράμετρος, που μας διαφεύγει συνήθως σε μία πανδημία, έχει να κάνει με τον αριθμό των ανοσοκατασταλμένων, στους οποίους ο πολλαπλασιασμός του ιού είναι μακροχρόνιος (για μήνες), ευνοώντας και πάλι τις μεταλλάξεις (όπως πιθανολογείται ότι συνέβη με την παραλλαγή Άλφα της Μ. Βρετανίας) ή, ακόμα χειρότερα, τη δημιουργία «υβριδίων» με γενετικό ανασυνδυασμό δύο διαφορετικών παραλλαγών του ιού, που θα τύχει να συνυπάρχουν σε ένα μόνο ανοσοκατασταλμένο άτομο (συμβαίνουν και αυτά). Να μην ξεχνάμε ότι οι RNA-ιοί είναι πιο επιρρεπείς -λόγω του μονόκλωνου RNA τους- σε μεγαλύτερο αριθμό μεταλλάξεων συγκριτικά με τους DNA-ιούς και ότι πολλαπλασιάζονται τόσο γρήγορα σε αστρονομικούς αριθμούς, που στατιστικά αναμένεται να εμφανιστεί σχεδόν κάθε πιθανή «μοναδική» μετάλλαξη (σε διαφορετικό ιϊκό σωματίδιο) μέσα σε ένα και μόνο μολυσμένο άτομο.

Αυτό δεν σημαίνει ότι, γενικά, είμαστε έρμαιο των μεταλλάξεων, ακόμα και των πιο ευνοϊκών για τον ιό. Υπάρχει ένας «μηχανισμός» στην αρχική ιϊκή φάση κάθε φυσικής μόλυνσης που αναγκάζει τα σωματίδια του ιού να περνούν από κόσκινο μέσα στον κάθε ξενιστή ή, πιο επιστημονικά, από μία γενετική στενωπό. Ο SARS-CoV-2  προέρχεται από «ζωονόσο», είναι, δηλαδή, ιός άλλου ζωικού είδους, που έχει μεγάλα γενετικά περιθώρια να μεταλλαχθεί και να προσαρμοστεί στους ανθρώπους, πηδώντας σε αυτούς από μία νυχτερίδα! Μόλις ο νέος κορωνοϊός εισβάλλει στα κύτταρα μας επιδεικνύει, όπως είδαμε, πολύ γρήγορη προσαρμοστικότητα, καθώς βρίσκεται σε terra incognita και αρκετές -μεταξύ των πολλών- ευνοϊκές μεταλλάξεις του επικρατούν άμεσα και εύκολα. Τα ιϊκά σωματίδια που φέρουν τις νέες μεταλλάξεις αυξάνουν γρήγορα το σχετικό ποσοστό τους στον πληθυσμό των ιών και έτσι αποκτούν προβάδισμα μεταδοτικότητας σε άλλο ξενιστή. Ωστόσο, λόγω του πολύ μικρού αριθμού (<10) ιϊκών σωματιδίων -σύμφωνα με κλινικές μελέτες- που απαιτούνται για επιτυχή μόλυνση άλλου ατόμου, αν μία ευνοϊκή μετάλλαξη δεν γίνει στα πολύ αρχικά στάδια της μόλυνσης, ώστε με τον πολλαπλασιασμό της να κυριαρχήσει γρήγορα εντός του ξενιστή, μειώνονται πολύ οι πιθανότητες μετάδοσης της σε άλλο άτομο, γεγονός που βάζει φρένο στην εξέλιξη του ιού! Πρόκειται για ένα έμμεσο μηχανισμό προστασίας του γενικού πληθυσμού, που σε κάποιο βαθμό, όμως, αντισταθμίζεται από τον τεράστιο αριθμό μολύνσεων παγκοσμίως και τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό του ιού σε αυτές.

Αν θέλουμε, λοιπόν, να ανακόψουμε την τρέχουσα πανδημία και να δούμε, επιτέλους, φως στην άκρη του τούνελ, θα πρέπει να αποτρέψουμε τις «πρώτες» μεταλλάξεις του κορωνοϊού σε κάθε πιθανό ξενιστή. Γι’ αυτό «εμβολιαζόμαστε!». Παράγοντας μετά από εμβολιασμό εξουδετερωτικά αντισώματα (και όχι μόνο), «εκπαιδεύουμε» το ανοσοποιητικό μας να μπλοκάρει τον πολλαπλασιασμό του ιού και να περιορίσει τις μεταλλάξεις του από την πρώτη μέρα μίας μελλοντικής μόλυνσης. Ο μη εμβολιασμένος, όντας «ανεκπαίδευτος» ανοσολογικά, θα χρειαστεί 5-10 μέρες  για να κινητοποιήσει πλήρως τον αμυντικό μηχανισμό του, θα «επιτρέψει» την τυχαία διαδικασία των μεταλλάξεων και, όταν η (ανώδυνη) μόλυνση της μύτης θα έχει φτάσει πια -με ή χωρίς συμπτώματα- στους (άτυχους) πνεύμονες, θα νοσήσει.

Τα εμβόλια για τους ιούς -εφόσον είναι σωστά σχεδιασμένα και διαθέτουν standards αποτελεσματικότητας και ασφάλειας- είναι ό, τι τα αντιβιοτικά για τα βακτήρια, σώζουν ζωές! Επηρεάζουν, όμως, την εξέλιξη των ιών; Αυτό μας ενδιαφέρει εδώ. Η απάντηση είναι ότι, αν και τα ίδια τα εμβόλια δεν προκαλούν μεταλλάξεις, ασκούν εξελικτική πίεση στους ιούς, κυρίως για αποφυγή της τεχνητής ανοσίας που επάγουν (βασική προϋπόθεση σε αυτό το σενάριο είναι ένας πολύ βραδύς ρυθμός εμβολιασμών). Θα πρέπει, τότε, τα διαφορετικά στελέχη των ιών, κατά των οποίων δρουν τα εμβόλια, στην περίπτωσή μας λ.χ. οι παραλλαγές Βήτα και Δέλτα, να παρακολουθούνται στενά, τόσο γονοτυπικά, όσο και ορολογικά. Και πάλι, όμως, τα στελέχη αυτά θα εξακολουθούν να είναι απειλή περισσότερο για τους μη εμβολιασμένους (κι ας μην αρέσει αυτό στους κάθε λογής αρνητές).

Θα κλείσουμε την περιήγηση μας στα εξελικτικά μονοπάτια του SARS-CoV-2 ανάποδα, με αυτό που θα έπρεπε να είχαμε κάνει από την αρχή, αν παίρναμε τα πράγματα με τη σειρά. Θα ανατρέξουμε στο να εντοπίσουμε από ποιο ζωικό είδος κατάγεται ο νέος κορωνοϊός και με ποιο τρόπο βρέθηκε μέσα μας (σε κάποιο άτυχο Κινέζο δηλαδή) για πρώτη φορά18 μήνες πριν (ίσως και λίγο πιο παλιά).

Ο SARS-CoV-2 διέφυγε από τη νυχτερίδα ή τον παγκολίνο μέσω ενός αταυτοποίητου ενδιάμεσου (?) ζώου-ξενιστή. Τα στελέχη του ανθρώπινου SARS-CoV-2 μπορούν να μολύνουν εκτρεφόμενα ζώα, όπως τα μινκ και να προσαρμοστούν σε αυτά μέσω μεταλλάξεων. Ο ιός μπορεί να μεταδοθεί από τα μινκ πίσω στους εργάτες μίας φάρμας και στις στενές τους επαφές. Ο SARS-CoV-2 ενδέχεται να μεταδίδεται στους ανθρώπους μέσω της επαφής τους με μη μαγειρευμένο κρέας ή συσκευασμένα τρόφιμα. Πηγή: SCIENCE

Οι περισσότεροι κορωνοϊοί των ανθρώπων –οι πιο αρχαίοι από τους οποίους προκάλεσαν τις πρώτες μολύνσεις στο είδος μας 21 χιλιάδες χρόνια πριν– προέρχονται από τις νυχτερίδες, κάτι που φαίνεται και από τη γενετική συγγένεια κατά 96% του SARS-CoV-2 με ένα ιό που προκαλεί σε αυτές παρόμοιο σύνδρομο με το SARS, τον BatCoV RaTG13, που ανήκει στους λεγόμενους SARSr-CoVs («κορωνοϊοί τύπου SARS»). Στη συσχέτιση με αυτούς τους ιούς έγκειται η κύρια «τεχνική» δυσκολία του να ξεδιαλύνουμε το σημείο «μηδέν» της πανδημίας, αφού νυχτερίδες με παρόμοιους κορωνοϊούς -και εξελικτικά πιο κοντά στον SARS-CoV-2 από ότι ο RaTG13- εντοπίζονται σε όλη την Κίνα και όχι μόνο στην Wuhan (ο πλησιέστερος φυσικός πληθυσμός τέτοιων νυχτερίδων βρίσκεται τουλάχιστον 1.500 χιλιόμετρα μακριά από τη Wuhan).

Αν ο ιός «ξεπήδησε», όπως φημολογείται, μέσα από τις υπαίθριες αγορές άγριων ζώων της Wuhan, τότε σίγουρα πρέπει να ψάξουμε για ένα ενδιάμεσο ζώο-ξενιστή, φορέα κάποιου SARSr-CoV (άμεσου προγόνου του δικού μας SARS-CoV-2), αφού στο εμπόριο δεν περιλαμβάνονταν οι νυχτερίδες. Τέτοιο ζώο θα μπορούσε να είναι η ασιατική μυγαλή, το κινεζικό σκυλί-racoon ή ο παγκολίνος. Εναλλακτικά, η μόνη δυνατή διαφυγή από το ζωικό βασίλειο του δικού μας κορωνοϊού (ίσως και με τη μορφή ενός ready-to-go SARS-CoV-2) θα έχει να κάνει με άμεση «επαφή» νυχτερίδας και ανθρώπου κάπου στην Κίνα, μακριά από τη Wuhan. Ακόμα δεν ξέρουμε ποια πιθανότητα από τις δύο είναι πιο κοντά στην αλήθεια.

Εννοείται ότι προσπερνάμε τα σενάρια για κατασκευή του ιού εργαστηριακά. Πέρα από το ότι και η εμφάνιση των δυσμενέστερων παραλλαγών του SARS-CoV-2 σε ύστερο χρόνο (μετά την υποτιθέμενη «διαφυγή» του στον ανθρώπινο πληθυσμό) αυτό αποδεικνύει, έχει δειχτεί πειραματικά ότι ιοί που μοιάζουν με τους κορωνοϊούς και εντοπίζονται σε παγκολίνους, προερχόμενοι πιθανώς από νυχτερίδες, έχουν πρωτεϊνικές ακίδες ακόμα πιο αποτελεσματικές στο να διευκολύνουν την είσοδο τους στα αναπνευστικά κύτταρα μας, συγκριτικά με τον ίδιο τον SARS-CoV-2.

Τελικά, η πολύ εύκολη και όχι τόσο αφύσικη μετάδοση του ιού (είτε ως SARSr-CoV, είτε ως SARS-CoV-2) από κάποιο ζώο στους ανθρώπους και η πολύ γρήγορη διασπορά του σε αυτούς εντός λίγων μηνών, πριν ακόμα και από τις γνωστές παραλλαγές του (που η φυσική επιλογή του επέτρεψε στην πορεία), πρέπει να αποδίδεται περισσότερο στην «φύση», ας πούμε, του ίδιου του ιού να μεταδίδεται εύκολα μεταξύ θηλαστικών και λιγότερο σε μία πολύ ξαφνική προσαρμογή του ειδικά στον οργανισμό των ανθρώπων (λόγω κάποιας ιδιαίτερης ή τεχνητής «πρώτης» μετάλλαξης). Έτσι, μέσα σε 1,5 χρόνο, εμείς οι άνθρωποι έχουμε γίνει, πια, ο κύριος ξενιστής του νέου κορωνοϊού, δημιουργώντας, όμως ένα νέο κίνδυνο, να μεταδώσουμε εμείς τον ιό σε άλλο ζωικό είδος!

Ι.Σ.

Βιβλιογραφία

  1. Bruillette, M. Your immune system evolves to fight coronavirus variants. Scientific American (2021)
  2. Burioni, R. and Topol, E.J. Has SARS-CoV-2 reached peak fitness? Nat Med 27, 1323-1324 (2021)
  3. Ghafari, M. et al. A mechanistic evolutionary model explains the time-dependent pattern of substitution rates in viruses. Current Biology (2021)
  4. Goldhill, D. H. and Barclay, W. S. 2020 Hindsight: Should evolutionary virologists have expected the unexpected during a pandemic? Evolution (IJOE), The Society for the Study of Evolution (2021)
  5. Καλκάνη-Μπουσιάκου, Ε. Ιολογία. Εκδόσεις Έλλην, Αθήνα (2008)
  6. Khullar, D. Have you already have a breakthrough COVID infection? The New Yorker (2021)
  7. Kupferschmidt, K. Evolving Treat. New variants have changed the face of the pandemic. What will the virus do next? Science 373, 6557: 844-849 (2021)
  8. Moelling, K. and Broecker, F. Viruses and Evolution – Virus first? A personal perspective. Front. Microb. 10:523 (2019)
  9. Lowe, D. mRNA vaccines: what happens? Science/Commentary Blog (2021)
  10. Lythgoe, K. A. et al. SARS-CoV-2 within-host diversity and transmission. Science 372, 256 (2021)
  11. Lytras, S. et al. The animal origin of SARS-CoV-2. Science 373, 6558: 968-970 (2021)
  12. Scudellari, M. How the coronavirus infects cells – and why Delta is so dangerous? Nature 595, 640-644 (2021)
  13. Shi, Z-. L-. and Zhou, P. SARS-CoV-2 spillover events. Science 371, 6525: 120-122 (2021)
  14. Singh, D. and Yi, S. V. On the origin and evolution of SARS-CoV-2. Nat Exper Mol Med 53: 537-547 (2021)
  15. Wu, K. J. The Coronavirus could get worse. The Atlantic (2021)

Εικόνα επικεφαλίδας-Πηγή: The Scientist/©ISTOCK.COM/mammuth

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s